Funktionel interaktion mellem vandkanaler og ionkanaler fra regulering af cellevolumen til malaria

Prof. Dan Klærke (Inst. Klin. Vet.- og Husdyrvidenskab, KU)

For alle celler uden cellevæg er det en basal egenskab at kunne regulere cellevolumen i forbindelse med f.eks. ændringer i den ydre osmolaritet, migration og proliferation. Det er velkendt, at celle-svulmning medfører aktivering af ion-kanaler, f.eks. K⁺ kanaler, og at efflux af ioner og vand muliggør at cellen kan opretholde sin form. Det er til gengæld mindre klart, hvilke typer af ion-kanaler, der på denne måde kan betragtes som volumen-følsomme - og det er slet ikke klart, hvilke molekylære mekanismer, der er involveret.

For at kunne studere de volumen-følsomme K⁺ kanaler anvender vi oocytter fra Xenopus laevis frøen. Specielt udnytter vi, at oocytterne er en af de få celletyper, hvor der ikke naturligt findes aquaporiner (vandkanaler) i cellemembranen. Det er derfor muligt for os at styre cellernes vandpermeabilitet præcist ved heterologt at udtrykke en større eller mindre mængde aquaporiner, og på den måde kan vi kontrollere cellernes evne til at ændre volumen. Vi har på denne måde vist, at visse K⁺ kanaler kan reguleres dramatisk (100-200%) af ganske små ændringer i cellevolumen (5-10%), forudsat at kanalerne er lokaliseret sammen med aquaporiner, dvs. det drejer sig om en funktionel interaktion mellem aquaporiner og K⁺ kanaler. Det er ingen tvivl om, at visse typer af K⁺ kanaler kan betragtes som regulære ”cellevolumen-sensorer”, mens andre kanaler er fuldstændig ufølsomme for ændringer i cellevolumen.

I genomet for malaria-parasitter, som f.eks. Plasmodium falciparum, kodes for én aquaporin og to K⁺ kanaler. Vi har klonet begge K⁺ kanaler, og det viser sig, at den ene kanal er helt afgørende for malaria-parasitternes invasion af malaria-myggens tarm – og dermed for overførsel af malaria fra menneske til menneske (værter) ved hjælp af malariamyggen (vektoren). K⁺ kanaler kan derfor betragtes som nye mål for behandling af malaria, en sygdom, der er præget af stor resistens mod kendte behandlinger, og hvor behovet for udvikling af nye farmaka er stort.

Figur. Xenopus laevis frøer og oocytter, co-ekspres-sion af vand- og ionkanaler samt K⁺ kanaler (grøn) i malaria-inficerede røde blodlegemer